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SFB 1192

Projekt A2

Immunregulationsmechanismen der Nierenentzündung

Immunvermittelte Krankheiten wie die halbmondförmige Glomerulonephritis (cGN) werden durch unangemessen regulierte zelluläre und humorale Immunantworten ausgelöst, die zu Nierenschäden und einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Die Mechanismen der Immunregulation bei cGN sind jedoch weniger klar. In einem Mausmodell von cGN haben wir zuvor gezeigt, dass Foxp3 + regulatorische T-Zellen (Tregs) die pathogene T-Zell-Antwort durch Produktion von IL-10 unterdrücken. Kürzlich haben wir gezeigt, dass der co-inhibitorische PD-1 / PD-L1-Weg die Treg-Funktion während des cGN fördert, was für die Kontrolle der entzündlichen Th1-Immunantwort entscheidend ist. Interessanterweise legen vorläufige Daten nahe, dass auch entzündliche CD8 + T-Zellantworten während des cGN durch den PD-1 / PD-L1-Weg reguliert werden. Der Phänotyp, die pathogene Relevanz, die biologische Funktion und die Regulation der renalen CD8 + T-Zellantworten in cGN sind jedoch noch unvollständig verstanden. Daher werden unsere Studien die folgenden Ziele ansprechen: 1.) Phänotyp und Funktion von CD8 + T-Zellen in Mausmodellen für akutes und chronisches cGN. 2.) Regulation entzündlicher T-Zell-Reaktionen durch die co-inhibitorischen Rezeptoren PD-1 und TIGIT. 3.) Mechanismen der T-Zell-Aktivierung und -Regulierung durch nicht professionelle APCs aus Niere und Leber. 4.) Phänotypische Charakterisierung von Nieren-CD8 + T-Zell-Untergruppen bei cGN-Patienten durch Einzelzell-RNAseq und Immunhistochemie. Unsere Studien werden zu einem besseren Verständnis der Mechanismen führen, die an der Pathologie und Regulation lokaler entzündlicher Immunantworten bei akutem und chronischem cGN beteiligt sind und zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele bei cGN führen können.

Publikationen

  • Transcriptional and Clonal Characterization of Cytotoxic T cells in Crescentic Glomerulonephritis.

    Anne Mueller, Yu Zhao, Hakan Cicek, Hans-Joachim Paust, Amirrtavarshni Sivayoganathan, Alexandra Linke, Claudia Wegscheid, Thorsten Wiech, Tobias B Huber, Catherine Meyer-Schwesinger, Stefan Bonn, Immo Prinz, Ulf Panzer, Gisa Tiegs, Christian F Krebs, Katrin NeumannAm Soc Nephrol. 2023 Mar

  • The co-inhibitory molecule PD-L1 contributes to regulatory T cell-mediated protection in murine crescentic glomerulonephritis.

    Neumann K, Ostmann A, Breda PC, Ochel A, Tacke F, Paust HJ, Panzer U, Tiegs G Sci Rep. 2019 Feb

  • RORγt expression in Tregs promotes systemic lupus erythematosus via IL-17 secretion, alteration of Treg phenotype and suppression of Th2 responses.

    Kluger MA, Nosko A, Ramcke T, Goerke B, Meyer MC, Wegscheid C, Luig M, Tiegs G, Stahl RA, Steinmetz OM.Clin Exp Immunol. 2017 Apr

  • T-Bet Enhances Regulatory T Cell Fitness and Directs Control of Th1 Responses in Crescentic GN. 

    Nosko A, Kluger MA, Diefenhardt P, Melderis S, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2017 Jan

  • CD103+ Kidney Dendritic Cells Protect against Crescentic GN by Maintaining IL-10-Producing Regulatory T Cells.

    Evers BD, Engel DR, Böhner AM, Tittel AP, Krause TA, Heuser C, Garbi N, Kastenmüller W, Mack M, Tiegs G, Panzer U, Boor P, Ludwig-Portugall I, Kurts CJ Am Soc Nephrol. 2016 Nov

  • RORγt+Foxp3+ cells are an independent bifunctional regulatory T cell lineage and mediate crescentic GN.

    Kluger MA, Meyer MC, Nosko A, Goerke B, Luig M, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.J Am Soc Nephrol. 2016 Feb

  • Stat3 programs Th17-specific regulatory T cells to control GN.

    Kluger MA, Luig M, Wegscheid C, Goerke B, Paust HJ, Brix SR, Yan I, Mittrücker HW, Hagl B, Renner ED, Tiegs G, Wiech T, Stahl RAK, Panzer U, Steinmetz OM.J Am Soc Nephrol. 2014 Jun