In der Vergangenheit wurden CD4 + T-Zell-Subpopulationen als terminal differenzierte Linien mit begrenzter Flexibilität angesehen. Th17-Zellen können jedoch einen hohen Grad an Plastizität aufweisen und sich beispielsweise in entzündungsfördernde Th1-Zellen oder entzündungshemmende Tr1-Zellen umwandeln. Interessanterweise zeigen Th17-Zellen in experimentellem GN eine begrenzte spontane Plastizität, wie wir in diesem Projekt gezeigt haben. Wir haben außerdem die Anti-CD3-Injektion als Instrument zur Induktion eines regulatorischen Phänotyps in Th17-Zellen und zur Transdifferenzierung von Th17-Zellen in immunsuppressive IL-10-exprimierende Tr1-Zellen (Tr1exTh17-Zellen) eingeführt. Daher könnte eine gezielte Plastizität von Th17-Zellen als Therapie bei GN ins Auge gefasst werden. Die zugrunde liegenden Mechanismen zur Regulierung von Stabilität und Plastizität in Th17-Zellen sind jedoch weitgehend unklar. Um Einblicke in diese Mechanismen zu erhalten, verglichen wir Transkriptionsprofile von stabilen renalen und instabilen intestinalen Th17-Zellen sowie von Tr1exTh17-Zellen, die durch Bulk-RNA-Sequenzierung und SingleCell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) erhalten wurden. Auf der Grundlage dieser Daten wollen wir nun die molekulare Basis für die renale Th17-Stabilität aufdecken und therapeutische Ziele für die Modulation der Th17-Immunantwort finden. Wir werden speziell auf die folgenden Punkte eingehen: 1. Mechanismen der Stabilität und Plastizität von Th17-Zellen (Validierung spezifischer Kandidaten, wie in der ersten Förderperiode identifiziert (dh TCF-7, TOX, IL-27-Rezeptor; in vivo CROP-seq für hoch) -Durchsatz-Screening weiterer potenzieller Kandidaten) 2. Umweltgestaltung der Th17-Immunantwort in der Niere im Vergleich zum Darm (Interaktom von Th17-Zellen und Gewebezellen; Einfluss menschlicher Darmbakterien von ANCA-GN-Patienten auf die Plastizität und Erkrankung von Th17-Zellen Ergebnis in Versuchsmodellen mit patientenspezifischen gnotobiotischen Mäusen) 3. Identifizierung von Entwicklungsverläufen menschlicher Nieren-T-Zellen unter Verwendung des TCR als endogenem Barcode (TCR-Sequenzierung und Transkriptomanalyse auf Einzelzellenebene). Unser langfristiges Ziel ist es, Identifizierung von Mechanismen, die Th17-Zellen in Richtung eines regulatorischen Phänotyps verschieben, der in Zukunft als therapeutische Strategie bei Patienten mit Glomerulonephritis eingesetzt werden könnte.