SFB 1192

Projekt A5

Th17-Zellplastizität bei Nieren-Autoimmunerkrankungen

In der Vergangenheit wurden CD4 + T-Zell-Subpopulationen als terminal differenzierte Linien mit begrenzter Flexibilität angesehen. Th17-Zellen können jedoch einen hohen Grad an Plastizität aufweisen und sich beispielsweise in entzündungsfördernde Th1-Zellen oder entzündungshemmende Tr1-Zellen umwandeln. Interessanterweise zeigen Th17-Zellen in experimentellem GN eine begrenzte spontane Plastizität, wie wir in diesem Projekt gezeigt haben. Wir haben außerdem die Anti-CD3-Injektion als Instrument zur Induktion eines regulatorischen Phänotyps in Th17-Zellen und zur Transdifferenzierung von Th17-Zellen in immunsuppressive IL-10-exprimierende Tr1-Zellen (Tr1exTh17-Zellen) eingeführt. Daher könnte eine gezielte Plastizität von Th17-Zellen als Therapie bei GN ins Auge gefasst werden. Die zugrunde liegenden Mechanismen zur Regulierung von Stabilität und Plastizität in Th17-Zellen sind jedoch weitgehend unklar. Um Einblicke in diese Mechanismen zu erhalten, verglichen wir Transkriptionsprofile von stabilen renalen und instabilen intestinalen Th17-Zellen sowie von Tr1exTh17-Zellen, die durch Bulk-RNA-Sequenzierung und SingleCell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) erhalten wurden. Auf der Grundlage dieser Daten wollen wir nun die molekulare Basis für die renale Th17-Stabilität aufdecken und therapeutische Ziele für die Modulation der Th17-Immunantwort finden. Wir werden speziell auf die folgenden Punkte eingehen: 1. Mechanismen der Stabilität und Plastizität von Th17-Zellen (Validierung spezifischer Kandidaten, wie in der ersten Förderperiode identifiziert (dh TCF-7, TOX, IL-27-Rezeptor; in vivo CROP-seq für hoch) -Durchsatz-Screening weiterer potenzieller Kandidaten) 2. Umweltgestaltung der Th17-Immunantwort in der Niere im Vergleich zum Darm (Interaktom von Th17-Zellen und Gewebezellen; Einfluss menschlicher Darmbakterien von ANCA-GN-Patienten auf die Plastizität und Erkrankung von Th17-Zellen Ergebnis in Versuchsmodellen mit patientenspezifischen gnotobiotischen Mäusen) 3. Identifizierung von Entwicklungsverläufen menschlicher Nieren-T-Zellen unter Verwendung des TCR als endogenem Barcode (TCR-Sequenzierung und Transkriptomanalyse auf Einzelzellenebene). Unser langfristiges Ziel ist es, Identifizierung von Mechanismen, die Th17-Zellen in Richtung eines regulatorischen Phänotyps verschieben, der in Zukunft als therapeutische Strategie bei Patienten mit Glomerulonephritis eingesetzt werden könnte.

Publikationen

  • CD4+ T cells produce GM-CSF and drive immune-mediated glomerular disease by licensing monocyte-derived cells to produce MMP12.

    Hans-Joachim Paust, Ning Song, Donatella De Feo, Nariaki Asada, Selma Tuzlak, Yu Zhao, Jan-Hendrik Riedel, Malte Hellmig, Amirrtavarshni Sivayoganathan, Anett Peters, Anna Kaffke, Alina Borchers, Ulrich O Wenzel, Oliver M Steinmetz, Gisa Tiegs, Elisabeth Meister, Matthias Mack, Christian Kurts, Sibylle von Vietinghoff, Maja T Lindenmeyer, Elion Hoxha, Rolf A K Stahl, Tobias B Huber, Stefan Bonn, Catherine Meyer-Schwesinger, Thorsten Wiech, Jan-Eric Turner, Burkhard Becher, Christian F Krebs, Ulf PanzerSci Transl Med. 2023 Mar

  • Th17 cell plasticity towards a T-bet-dependent Th1 phenotype is required for bacterial control in Staphylococcus aureus infection.

    Bartsch P, Kilian C, Hellmig M, Paust HJ, Borchers A, Sivayoganathan V, Enk L, Zhao Y, Shaikh N, Büttner H, Wong MN, Puelles VG, Wiech T, Flavell R, Huber TB, Turner JE, Bonn S, Huber H, Gagliani N, Mittrücker HW, Rohde H, Panzer U, Krebs CF.PLoS Pathog. 2022 Apr

  • Tissue-specific therapy in immune-mediated kidney diseases: new ARGuments for targeting the IL-23/IL-17 axis.

    Krebs CF, Tuner JE, Riedel JH, Panzer UJ Clin Invest. 2021 Jun

  • Clonal expansion and activation of tissue-resident memory-like Th17 cells expressing GM-CSF in the lungs of severe COVID-19 patients

    Zhao Y, Kilian C, Turner JE, Bosurgi L, Roedl K, Bartsch P, Gnirck AC, Cortesi F, Schultheiß C, Hellmig M, Enk LUB, Hausmann F, Borchers A, Wong MN, Paust HJ, Siracusa F, Scheibel N, Herrmann M, Rosati E, Bacher P, Kylies D, Jarczak D, Lütgehetmann M, Pfefferle S, Steurer S, Zur-Wiesch JS, Puelles VG, Sperhake JP, Addo MM, Lohse AW, Binder M, Huber S, Huber TB, Kluge S, Bonn S, Panzer U, Gagliani N, Krebs CF Sci Immunol. 2021 Feb

  • Pathogen-induced tissue-resident memory TH17 (TRM17) cells amplify autoimmune kidney disease.

    Krebs CF, Reimers D, Zhao Y, Paust HJ, Bartsch P, Nuñez S, Rosemblatt MV, Hellmig M, Kilian C, Borchers A, Enk LUB, Zinke M, Becker M, Schmid J, Klinge S, Wong MN, Puelles VG, Schmidt C, Bertram T, Stumpf N, Hoxha E, Meyer-Schwesinger C, Lindenmeyer MT, Cohen CD, Rink M, Kurts C, Franzenburg S, Koch-Nolte F, Turner JE, Riedel JH, Huber S, Gagliani N, Huber TB, Wiech T, Rohde H, Bono MR, Bonn S, Panzer U, Mittrücker HW.Sci Immunol. 2020 Aug

  • TGF-β signaling in Th17 cells promotes IL-22 production and colitis-associated colon cancer.

    Laura Garcia Perez, Jan Kempski, Heather M McGee, Penelope Pelzcar, Theodora Agalioti, Anastasios Giannou, Leonie Konczalla, Leonie Brockmann, Ramez Wahib, Hao Xu, Maria Carolina Amezcua Vesely, Shiwa Soukou, Babett Steglich, Tanja Bedke, Carolin Manthey, Oliver Seiz, Björn-Philipp Diercks, Stylianos Gnafakis, Andreas H Guse, Daniel Perez, Jakob R Izbicki, Nicola Gagliani, Richard A Flavell, Samuel HuberNat Commun. 2020 May

  • Molecular and functional heterogeneity of IL-10-producing CD4+ T cells.

    Leonie Brockmann, Shiwa Soukou, Babett Steglich, Paulo Czarnewski, Lilan Zhao, Sandra Wende, Tanja Bedke, Can Ergen, Carolin Manthey, Theodora Agalioti, Maria Geffken, Oliver Seiz, Sara M Parigi, Chiara Sorini, Jens Geginat, Keishi Fujio, Thomas Jacobs, Thomas Roesch, Jacob R Izbicki, Ansgar W Lohse, Richard A Flavell, Christian Krebs, Jan-Ake Gustafsson, Per Antonson, Maria Grazia Roncarolo, Eduardo J Villablanca, Nicola Gagliani, Samuel HuberNat Commun. 2018 Dec

  • Autoimmune Renal Disease Is Exacerbated by S1P-Receptor-1-Dependent Intestinal Th17 Cell Migration to the Kidney.

    Christian F Krebs, Hans-Joachim Paust, Sonja Krohn, Tobias Koyro, Silke R Brix, Jan-Hendrik Riedel, Patricia Bartsch, Thorsten Wiech, Catherine Meyer-Schwesinger, Jiabin Huang, Nicole Fischer, Philipp Busch, Hans-Willi Mittrücker, Ulrich Steinhoff, Brigitta Stockinger, Laura Garcia Perez , Ulrich O Wenzel, Matthias Janneck, Oliver M Steinmetz, Nicola Gagliani, Rolf A K Stahl, Samuel Huber, Jan-Eric Turner, Ulf PanzerImmunity. 2016 Nov

  • A pathogenic role for T cell-derived IL-22BP in inflammatory bowel disease.

    Penelope Pelczar, Mario Witkowski, Laura Garcia Perez, Jan Kempski, Anna G Hammel, Leonie Brockmann, Dörte Kleinschmidt, Sandra Wende, Cathleen Haueis, Tanja Bedke, Marco Witkowski, Susanne Krasemann, Stefan Steurer, Carmen J Booth, Philipp Busch, Alexandra König, Ursula Rauch, Daniel Benten, Jakob R Izbicki, Thomas Rösch, Ansgar W Lohse, Till Strowig, Nicola Gagliani, Richard A Flavell, Samuel HuberScience. 2016 Oct

  • Th17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation

    Nicola Gagliani, Maria Carolina Amezcua Vesely, Andrea Iseppon, Leonie Brockmann, Hao Xu, Noah W Palm, Marcel R de Zoete, Paula Licona-Limón, Ricardo S Paiva, Travers Ching, Casey Weaver, Xiaoyuan Zi, Xinghua Pan, Rong Fan, Lana X Garmire, Matthew J Cotton, Yotam Drier, Bradley Bernstein, Jens Geginat, Brigitta Stockinger, Enric Esplugues, Samuel Huber, Richard A Flavell Nature. 2015 Jul

Projekt-Team

Projektleiter
Prof. Dr. Christian F. Krebs
Prof. Dr. Samuel Huber

Mitarbeiter
Dr. Shiwa Soukou
Alina Borchers
Varshi Sivayoganathan
Leon Enk
Malte Hellmig

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Martinistrasse 52
20246 Hamburg, Germany
Tel:   +49-40-7410-51557
Fax:  +49-40-7410-59036
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