Die Proteostase reguliert die Zellpflege, die Stressresistenz und die Funktion. Zuvor entdeckten wir, dass ein fehlerhafter Proteinumsatz mit einer irreversiblen glomerulären Erkrankung bei Menschen und Nagetieren verbunden ist. Insbesondere Podozyten und Endothelzellen waren stark von einem intakten Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) abhängig, wobei eine globale Proteasom-Hemmung zu Proteinurie und abnormaler glomerulärer Proteinakkumulation führte. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die Deubiquitinase UCH-L1 stark an verletzten Podozyten angereichert ist und die Häufigkeit und Funktion von Proteasomen reguliert, wodurch der Krankheitsverlauf beeinflusst wird. Als weitere spezifische Komponente der USV fanden wir auch, dass das Immunoproteasom, eine proteolytisch unterschiedliche Form des Proteasoms, in verletzten Podozyten vorhanden ist. Im Gegensatz zur globalen Hemmung des Proteasoms verschlimmerte ein Mangel des Immunoproteasoms die Podozytenverletzung bei Glomerulonephritis (GN) nicht, sondern schwächte sie ab. Wir nehmen daher an, dass diese verschiedenen Mechanismen des Proteinabbaus mehrere Rollen spielen, um die Homöostase der Podozyten aufrechtzuerhalten, und dass das Verständnis der Proteasomwirkung es ermöglicht, das Fortschreiten glomerulärer Erkrankungen genau abzubilden und möglicherweise zu stören. Daher ist das übergeordnete Ziel dieser Studie eine detaillierte Funktionsanalyse der USV und dort speziell des Immunoproteasoms, die mit folgenden Zielen behandelt wird: 1) Bewertung des zellspezifischen therapeutischen Potenzials der Immunoproteasom-Hemmung bei GN. 2) Mechanistisches Verständnis der funktionellen Konsequenzen des immunoproteasomalen Abbaus für glomeruläre Zellen in GN. 3) Bewertung des Aktivitätsstatus von UPS-Spielern als Indikatoren für eine fortschreitende Podozytenverletzung. Zusammen bieten unsere Ergebnisse Einblicke in das neuartige Schema der USV und der Proteostase-vermittelten glomerulären Erkrankung als Voraussetzung für mögliche neue Therapieansätze bei GN.