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SFB 1192

Projekt B3

Abgrenzung der spezifischen Rolle der Immunoproteasomfunktion als gemeinsamer Modifikator für das Fortschreiten der glomerulären Erkrankung

Die Proteostase reguliert die Zellpflege, die Stressresistenz und die Funktion. Zuvor entdeckten wir, dass ein fehlerhafter Proteinumsatz mit einer irreversiblen glomerulären Erkrankung bei Menschen und Nagetieren verbunden ist. Insbesondere Podozyten und Endothelzellen waren stark von einem intakten Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) abhängig, wobei eine globale Proteasom-Hemmung zu Proteinurie und abnormaler glomerulärer Proteinakkumulation führte. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass die Deubiquitinase UCH-L1 stark an verletzten Podozyten angereichert ist und die Häufigkeit und Funktion von Proteasomen reguliert, wodurch der Krankheitsverlauf beeinflusst wird. Als weitere spezifische Komponente der USV fanden wir auch, dass das Immunoproteasom, eine proteolytisch unterschiedliche Form des Proteasoms, in verletzten Podozyten vorhanden ist. Im Gegensatz zur globalen Hemmung des Proteasoms verschlimmerte ein Mangel des Immunoproteasoms die Podozytenverletzung bei Glomerulonephritis (GN) nicht, sondern schwächte sie ab. Wir nehmen daher an, dass diese verschiedenen Mechanismen des Proteinabbaus mehrere Rollen spielen, um die Homöostase der Podozyten aufrechtzuerhalten, und dass das Verständnis der Proteasomwirkung es ermöglicht, das Fortschreiten glomerulärer Erkrankungen genau abzubilden und möglicherweise zu stören. Daher ist das übergeordnete Ziel dieser Studie eine detaillierte Funktionsanalyse der USV und dort speziell des Immunoproteasoms, die mit folgenden Zielen behandelt wird: 1) Bewertung des zellspezifischen therapeutischen Potenzials der Immunoproteasom-Hemmung bei GN. 2) Mechanistisches Verständnis der funktionellen Konsequenzen des immunoproteasomalen Abbaus für glomeruläre Zellen in GN. 3) Bewertung des Aktivitätsstatus von UPS-Spielern als Indikatoren für eine fortschreitende Podozytenverletzung. Zusammen bieten unsere Ergebnisse Einblicke in das neuartige Schema der USV und der Proteostase-vermittelten glomerulären Erkrankung als Voraussetzung für mögliche neue Therapieansätze bei GN.

Publikationen

  • Piezo activity levels need to be tightly regulated to maintain normal morphology and function in pericardial nephrocytes.

    Schulz K, Hazelton-Cavill P, Alornyo KK, Edenhofer I, Lindenmeyer M, Lohr C, Huber TB, Denholm B, Koehler S.  Sci Rep. 2024 Nov

  • The proteasome modulates endocytosis specifically in glomerular cells to promote kidney filtration.

    Sachs W, Blume L, Loreth D, Schebsdat L, Hatje F, Koehler S, Wedekind U, Sachs M, Zieliniski S, Brand J, Conze C, Florea BI, Heppner F, Krüger E, Rinschen MM, Kretz O, Thünauer R, Meyer-Schwesinger C. T. Nat Commun. 2024 Mar

  • A protective role for Drosophila Filamin in nephrocytes via Yorkie mediated hypertrophy.

    Koehler S, Huber TB, Denholm B. Life Sci Alliance. 2022 Aug

  • Scaffold polarity proteins Par3A and Par3B share redundant functions while Par3B acts independent of atypical protein kinase C/Par6 in podocytes to maintain the kidney filtration barrier.

    Koehler S, Odenthal J, Ludwig V, Jess DU, Höhne M, Jüngst C, Grawe F, Helmstädter M, Janku JL, Bergmann C, Hoyer PF, Hagmann HHH, Walz G, Bloch W, Niessen C, Schermer B, Wodarz A, Denholm B, Benzing T, Iden S, Brinkkoetter PT. Kidney Int. 2021 Dec

  • Proteome Analysis of Isolated Podocytes Reveals Stress Responses in Glomerular Sclerosis.

    Koehler S, Kuczkowski A, Kuehne L, Jüngst C, Hoehne M, Grahammer F, Eddy S, Kretzler M, Beck BB, Höhfeld J, Schermer B, Benzing T, Brinkkoetter PT, Rinschen MM. J Am Soc Nephrol. 2020 Mar