Die membranöse Glomerulonephritis (MG) ist die häufigste Ursache für das nephrotische Syndrom des Erwachsenen. Die primäre MG ist durch zirkulierende Autoantikörper gegen Podozyten-Antigene wie den Phospholipase-A2-Rezeptor (PLA2R1) oder Thrombospondin type-1 domain-containing 7A (THSD7A) gekennzeichnet, sowie durch eine erhöhte Expression des Proteins, nicht jedoch der Transkripte von PLA2R1 und THSD7A in Podozyten. Wir haben gezeigt, dass eine persistente Schädigung der Podozyten in der MG im Menschen und in Nagetieren durch eine Hochregulierung der proteolytischen Systeme wie das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) in Podozyten gekennzeichnet ist. Mit fortschreitender Erkrankung wird das UPS überwältigt, was zu einer Anhäufung von beschädigten und polyubiquitinierten Proteinen im Podozyten führt. Die Ubiquitin-C-terminale-Hydrolase-L1 (UCH-L1), ein zentrales ubiquitinierendes Enzym des neuronalen UPS, wird in Podozyten in humanen und Nagetier-MgG de novo exprimiert. Dort ist UCH-L1 an der Anhäufung von Proteinen im Zytoplasma von verletzten Podozyten beteiligt. Die chemische Hemmung der UCH-L1-Hydrolysefunktion verbessert die Proteinurie und verringert die Proteinakkumulation in der MG von Nagetieren, was darauf hindeutet, dass die Beeinflussung spezifischer UPS-Komponenten eine neue therapeutische Option in der MG sein könnte.

In diesem Projekt planen wir, diese Beobachtungen miteinander zu verknüpfen, indem wir die funktionale Rolle des UPS, insbesondere des Proteasoms und der Proteasomaktivatoren, bei der Vermittlung von Podozytenschädigung untersuchen. Bei Patienten mit MG und in zwei Mausmodellen der proteinurischen Glomerulopathie analysieren wir die Bedeutung des UPS für die Diagnose und den Krankheitsverlauf. Darüber hinaus werden wir die Beteiligung des UPS an der Homöostase von THSD7A in betroffenen Podozyten untersuchen. Unsere Studien werden zu einem besseren Verständnis der Rolle der UPS in der membranösen Glomerulonephritis führen.