SFB 1192
Projekt B5
Nanobody-basierte Behandlungsstrategien bei Glomerulonephritis
Nanokörper, Einzeldomänen-Antikörper, die von Kamelid-Schwerketten-Antikörpern abgeleitet sind, entwickeln sich zu einer vielversprechenden und hochspezifischen neuen Klasse von Biologika. Da für die meisten glomerulären Erkrankungen immer noch kontext-, mechanismus- und zellspezifische Behandlungsoptionen fehlen, möchten wir Behandlungsstrategien für Glomerulonephritis auf der Basis von Nanokörpern entwickeln. Daher haben wir Plasmamembranproteine von Immunzellen (P2X7, CD 38) sowie nierenresidente Zellen (THSD7A, PLA2R1) ausgewählt, die potenzielle Kontrollpunkte für die Auslösung und das Fortschreiten glomerulärer Erkrankungen sind: Insbesondere erkennt der P2X7-Ionenkanal extrazelluläres ATP als Gefahrensignal und treibt sterile Entzündungen an; Autoantikörper, die gegen die Podozytenmembranproteine THSD7A und PLA2R gerichtet sind, sind die Schlüsselpathogene bei der membranösen Nephropathie, und das CD38-Ektoenzym wird durch Antikörper produzierende Plasmazellen hochreguliert. Gegen diese Membranproteine gerichtete Nanokörper werden so konstruiert, dass sie die folgenden spezifischen Ziele erreichen: (1) Abschwächung der durch nierenresidente T-Zellen vermittelten Entzündung mit P2X7-blockierenden Nanokörpern, (2) Blockierung der Bindung pathogener Autoantikörper an Podozyten mit PLA2R1- und THSD7A-spezifische Nanokörper und (3) Abbau von Autoantikörper-sekretierenden Plasmazellen mit konstruierten CD38-spezifischen Antikörpern der schweren Kette. Darüber hinaus ermöglichen die unterschiedlichen Interferenzniveaus und -orte auch eine synergistische Kombination dieser Behandlungsoptionen. Alle Behandlungsstrategien werden funktional, strukturell und ergebnisbasiert in etablierten Zellkultursystemen und Tiermodellen für Antikörper-vermittelte Glomerulonephritis analysiert. Gemeinsam schlagen wir hier eine neuartige nanokörperbasierte Behandlungsstrategie für glomeruläre Erkrankungen vor und evaluieren sie, die unser derzeitiges Behandlungskonzept für immunvermittelte glomeruläre Erkrankungen grundlegend ändern könnte. Wir erwarten, dass die Ergebnisse unseres Projekts den Weg für neue, auf Nanokörpern basierende Therapeutika gegen Glomerulonephritis ebnen werden.
Publikationen
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ATP-Gated P2X7-Ion Channel on Kidney-Resident Natural Killer T Cells and Memory T Cells in Intrarenal Inflammation.
Marten Junge, Nastassia Liaukouskaya, Nicole Schwarz, Carolina Pinto-Espinoza, Alessa Z Schaffrath, Björn Rissiek, Christian F Krebs, Guido Rattay, Hans-Willi Mittrücker, Nicola M Tomas, Annette Nicke, Friedrich Haag, Tobias B Huber, Catherine Meyer-Schwesinger, Friedrich Koch-Nolte, Nicola Wanner. JASN. 2025 Apr
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Passive transfer of patient-derived anti-nephrin autoantibodies causes a podocytopathy with minimal change lesions.
Felicitas E. Hengel, Silke Dehde, Oliver Kretz, Jonas Engesser, Tom Zimmermann, Tobias B. Huber, Nicola M. Tomas. J Clin Invest. 2025 Jan
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Autoantibodies Targeting Nephrin in Podocytopathies.
Hengel FE, Dehde S, Lassé M, Zahner G, Seifert L, Schnarre A, Kretz O, Demir F, Pinnschmidt HO, Grahammer F, Lucas R, Mehner LM, Zimmermann T, Billing AM, Oh J, Mitrotti A, Pontrelli P, Debiec H, Dossier C, Colucci M, Emma F, Smoyer WE, Weins A, Schaefer F, Alachkar N, Diemert A, Hogan J, Hoxha E, Wiech T, Rinschen MM, Ronco P, Vivarelli M, Gesualdo L, Tomas NM, Huber TB. N Engl J Med. 2024 Aug
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The classical pathway triggers pathogenic complement activation in membranous nephropathy.
Larissa Seifert, Gunther Zahner, Catherine Meyer-Schwesinger, Naemi Hickstein, Silke Dehde, Sonia Wulf, Sarah M S Köllner, Renke Lucas, Dominik Kylies, Sarah Froembling, Stephanie Zielinski, Oliver Kretz, Anna Borodovsky, Sergey Biniaminov, Yanyan Wang, Hong Cheng, Friedrich Koch-Nolte, Peter F Zipfel, Helmut Hopfer, Victor G Puelles, Ulf Panzer, Tobias B Huber, Thorsten Wiech, Nicola M Tomas. Nat Commun. 2023 Jan
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Molecular consequences of SARS-CoV-2 liver tropism
Wanner N, Andrieux G, Badia-I-Mompel P, Edler C, Pfefferle S, Lindenmeyer MT, Schmidt-Lauber C, Czogalla J, Wong MN, Okabayashi Y, Braun F, Lütgehetmann M, Meister E, Lu S, Noriega MLM, Günther T, Grundhoff A, Fischer N, Bräuninger H, Lindner D, Westermann D, Haas F, Roedl K, Kluge S, Addo MM, Huber S, Lohse AW, Reiser J, Ondruschka B, Sperhake JP, Saez-Rodriguez J, Boerries M, Hayek SS, Aepfelbacher M, Scaturro P, Puelles VG, Huber TB. Nat Metab. 2022 Mar
Projekt-Team
Projektleiter:
Prof. Dr. Friedrich Koch-Nolte
Dr. Nicola Wanner
Mitarbeiter:
Marten Junge
Fabienne Seyfried
Gudrun Dubberke