SFB 1192

Projekt B5

Nanobody-basierte Behandlungsstrategien bei Glomerulonephritis

Nanokörper, Einzeldomänen-Antikörper, die von Kamelid-Schwerketten-Antikörpern abgeleitet sind, entwickeln sich zu einer vielversprechenden und hochspezifischen neuen Klasse von Biologika. Da für die meisten glomerulären Erkrankungen immer noch kontext-, mechanismus- und zellspezifische Behandlungsoptionen fehlen, möchten wir Behandlungsstrategien für Glomerulonephritis auf der Basis von Nanokörpern entwickeln. Daher haben wir Plasmamembranproteine ​​von Immunzellen (P2X7, CD 38) sowie nierenresidente Zellen (THSD7A, PLA2R1) ausgewählt, die potenzielle Kontrollpunkte für die Auslösung und das Fortschreiten glomerulärer Erkrankungen sind: Insbesondere erkennt der P2X7-Ionenkanal extrazelluläres ATP als Gefahrensignal und treibt sterile Entzündungen an; Autoantikörper, die gegen die Podozytenmembranproteine ​​THSD7A und PLA2R gerichtet sind, sind die Schlüsselpathogene bei der membranösen Nephropathie, und das CD38-Ektoenzym wird durch Antikörper produzierende Plasmazellen hochreguliert. Gegen diese Membranproteine ​​gerichtete Nanokörper werden so konstruiert, dass sie die folgenden spezifischen Ziele erreichen: (1) Abschwächung der durch nierenresidente T-Zellen vermittelten Entzündung mit P2X7-blockierenden Nanokörpern, (2) Blockierung der Bindung pathogener Autoantikörper an Podozyten mit PLA2R1- und THSD7A-spezifische Nanokörper und (3) Abbau von Autoantikörper-sekretierenden Plasmazellen mit konstruierten CD38-spezifischen Antikörpern der schweren Kette. Darüber hinaus ermöglichen die unterschiedlichen Interferenzniveaus und -orte auch eine synergistische Kombination dieser Behandlungsoptionen. Alle Behandlungsstrategien werden funktional, strukturell und ergebnisbasiert in etablierten Zellkultursystemen und Tiermodellen für Antikörper-vermittelte Glomerulonephritis analysiert. Gemeinsam schlagen wir hier eine neuartige nanokörperbasierte Behandlungsstrategie für glomeruläre Erkrankungen vor und evaluieren sie, die unser derzeitiges Behandlungskonzept für immunvermittelte glomeruläre Erkrankungen grundlegend ändern könnte. Wir erwarten, dass die Ergebnisse unseres Projekts den Weg für neue, auf Nanokörpern basierende Therapeutika gegen Glomerulonephritis ebnen werden.

Publikationen

  • Purine Release, Metabolism, and Signaling in the Inflammatory Response.

    Linden J, Koch-Nolte F, Dahl G.Annu Rev Immunol. 2019 Jan

  • T RM maintenance is regulated by tissue damage via P2RX7.

    Stark R, Wesselink TH, Behr FM, Kragten NAM, Arens R, Koch-Nolte F, van Gisbergen KPJM, van Lier RAW.Sci Immunol. 2018 Dec

  • CD38-Specific Biparatopic Heavy Chain Antibodies Display Potent Complement-Dependent Cytotoxicity Against Multiple Myeloma Cells.

    Schütze K, Petry K, Hambach J, Schuster N, Fumey W, Schriewer L, Röckendorf J, Menzel S, Albrecht B, Haag F, Stortelers C, Bannas P, Koch-Nolte F.Front Immunol. 2018 Nov

  • Monitoring the Sensitivity of T Cell Populations Towards NAD+ Released During Cell Preparation.

    Rissiek B, Lukowiak M, Haag F, Magnus T, Koch-Nolte F.Methods Mol Biol. 2018 Aug

  • Modulating ion channel function with antibodies and nanobodies.

    Stortelers C, Pinto-Espinoza C, Van Hoorick D, Koch-Nolte F.Curr Opin Immunol. 2018 Jun

  • The Most N-Terminal Region of THSD7A Is the Predominant Target for Autoimmunity in THSD7A-Associated Membranous Nephropathy.

    Seifert L, Hoxha E, Eichhoff AM, Zahner G, Dehde S, Reinhard L, Koch-Nolte F, Stahl RAK, Tomas NMJ Am Soc Nephrol. 2018 May

  • Nanobody-Based Biologics for Modulating Purinergic Signaling in Inflammation and Immunity.

    Menzel S, Schwarz N, Haag F, Koch-Nolte F.Front Pharmacol. 2018 Mar

  • A Heterologous Model of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A-Associated Membranous Nephropathy

    Tomas N, Meyer-Schwesinger C, von Spiegel H, Kotb A, Zahner G, Hoxha E, Helmchen U, Endlich N, Koch-Nolte F, Stahl R J Am Soc Nephrol. 2017 Nov

  • Nanobodies that block gating of the P2X7 ion channel ameliorate inflammation. 

    Danquah W, Meyer-Schwesinger C, Rissiek B, Pinto C, Serracant-Prat A, Amadi M, Iacenda D, Knop JH, Hammel A, Bergmann P, Schwarz N, Assunção J, Rotthier W, Haag F, Tolosa E, Bannas P, Boué-Grabot E, Magnus T, Laeremans T, Stortelers C, Koch-Nolte FSci Transl Med. 2016 Nov

  • Autoantibodies against thrombospondin type 1 domain-containing 7A induce membranous nephropathy. 

    Tomas NM, Hoxha E, Reinicke AT, Fester L, Helmchen U, Gerth J, Bachmann F, Budde K, Koch-Nolte F, Zahner G, Rune G, Lambeau G, Meyer-Schwesinger C, Stahl RA.J Clin Invest. 2016 Jul

III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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