Rolle der Rolle von Faktor H-verwandten Proteinen bei glomerulären Erkrankungen
Komplement ist mit mehreren menschlichen Nierenerkrankungen verbunden, und die Komplementtherapie ist für das atypische hämolytisch-urämische Syndrom zugelassen. Variationen der Sequenz- und Kopienzahl im humanen Faktor H-CFHR-Gencluster (Complement Factor H Related) hängen mit Nierenerkrankungen, atypischem hämolytisch-urämischem Syndrom, C3-Glomerulopathie, membranöser Nephropathie, IgA-Nephropathie und Lupusnephritis zusammen. Mutante CFHR-Gene, FHR :: FHR- und FHR :: Faktor H-Hybrid-Proteine und ein verändertes FHR-Plasma-Repertoire zeigen, dass variante FHR-Proteine mit Nierenpathologie assoziiert sind. FHRs sind aufstrebende Immun- und Komplementmodulatoren: Wir haben in der ersten Förderperiode gezeigt, dass FHR1 ein Entzündungsmediator ist, FHR2 die C3-Konvertase-Wirkung blockiert und die FHR1-vermittelte Entzündung hemmt. FHR5 ist ein Komplementaktivator, der in geschädigten Glomeruli an Actin bindet. FHRs passen zusammen mit Faktor H, dem zentralen C3-Konvertase-Regulator, die Komplementaktivität in Glomeruli an. In diesem Projekt wollen wir definieren, wie veränderte FHR-Varianten eine Pathologie in der Niere verursachen, und bewerten, ob die FHR-Ablagerung in Nierenbiopsien als diagnostische und prädiktive Marker dient. Zu diesem Zweck planen wir: 1) die physiologischen Rollen von FHR2 und FHR5 zu definieren und zu bewerten, wie neue FHR2-Mutanten (nicht in der Datenbank des Exomaggregationskonsortiums aufgeführt) die Komplementwirkung beeinflussen, die Oberflächenbindung und die Komplementregulation beeinflussen, 2) FHR1- korrelieren, FHR2- und FHR5-Ablagerung mit morphologischen Veränderungen, immunhistologischer Färbung oder zellulären Modifikationen in Glomeruli, um einzigartige Muster für die verschiedenen glomerulären Erkrankungen zu definieren, und 3) Entwicklung von FHRs als diagnostische Marker und Koordinierung mit Klinikern, um die veränderten FHR-Profile für personalisierte, komplementäre Targeting-Therapien zu extrapolieren.
Zipfel PF, Wiech T, Stea ED, Skerka C.J Am Soc Nephrol. 2020 Feb
Sarah Irmscher, Silke R. Brix, Svante L. H. Zipfel, Luke D. Halder, Sibel Mutlutürk, Sonia Wulf, Evaldas Girdauskas, Hermann Reichenspurner, Rolf A. K. Stahl, Berit Jungnickel, Thorsten Wiech, Peter F. Zipfel & Christine SkerkaNat Commun. 2019 Jul
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Buhlmann D, Eberhardt HU, Medyukhina A, Prodinger WM, Figge MT, Zipfel PF, Skerka CJ Immunol. 2016 Jul
Projektleiter:
Prof. Dr. Thorsten Wiech
Prof. Dr. Peter Zipfel
Mitarbeiter:
Dr. Sara Afonso
Tim Petschull
Ramona Rudnick
Martinistrasse 52
20246 Hamburg, Germany
Tel: +49-40-7410-51557
Fax: +49-40-7410-59036
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