Die Rolle neuer Treg-Subtypen bei Glomerulonephritis
Eine Schlüsselrolle für CD4 + T-Zellen als Vermittler von entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Glomerulonephritis (GN), gilt als gesichert. Insbesondere wurde gezeigt, dass Effektor-T-Zellen der T-Helfer 1 (Th1) - und T-Helfer 17 (Th17) -Linien stark nephritogen sind. Andererseits wurden regulatorische T-Zellen (Treg) als wirksame Gegenregulatoren für das Überschießen von Immunantworten identifiziert, die vor einer Verletzung des Nierengewebes schützen. Pionierstudien haben daher begonnen, Treg-basierte Therapien für immunvermittelte Krankheiten zu evaluieren. Interessanterweise hat sich in der jüngeren Vergangenheit jedoch gezeigt, dass Tregs keineswegs eine einheitliche Bevölkerung sind. Vielmehr gibt es hochspezialisierte Subtypen von Tregs, die auf die Kontrolle einer bestimmten Art von Immunantwort zugeschnitten sind. Treg1-Zellen können wirksam auf Th1- und Treg17-Zellen abzielen und die Th17-Immunität herunterregulieren. Darüber hinaus wurde von uns und anderen eine einzigartige Treg-Untergruppe entdeckt, die überraschenderweise den Th17-Master-Transkriptionsfaktor RORγt exprimiert und das Cytokin IL-17A produzieren kann. Es wurde gezeigt, dass diese RORγt+Tregs Effektor-Tregs mit erhöhter immunsuppressiver Kapazität sind und wirksam vor einer Verletzung des Nierengewebes schützen. In Übereinstimmung mit ihrer IL-17A-Sekretion scheint diese ungewöhnliche Treg-Population jedoch ein zusätzliches proinflammatorisches Potenzial zu haben. Aufgrund ihrer bi-funktionalen Natur haben wir den operativen Namen "biTregs" vorgeschlagen. Wie und unter welchen Bedingungen biTregs ihre entzündungshemmenden und entzündungshemmenden Funktionen ausüben, ist bislang weitgehend unbekannt. Zusammenfassend wird immer deutlicher, dass viele Aspekte der komplexen Treg-Biologie noch nicht verstanden wurden. Wir wollen daher folgende Aspekte ansprechen: 1) Charakterisierung der Funktion endogener biTregs und Identifizierung ihrer Wirkmechanismen. 2) Analysieren der Zusammensetzung von Treg-Untergruppen im Blut von Patienten mit Lupus- und ANCA-assoziierter Nephritis. 3) Untersuchen der zelltypspezifischen Rolle des Chemokins CCL20, das wir in der Vergangenheit als potenzielles Effektormolekül von biTregs identifiziert haben. 4) Bewertung der Auswirkungen der IL-2-Rezeptor (IL-2R) -Stimulation mit einem neuartigen mutierten menschlichen IL-2-Protein (´mutein´) auf die Treg-Expansion, die Zusammensetzung der Untergruppen und das therapeutische Potenzial für GN. Zusammengenommen zielen unsere Studien darauf ab, unser Verständnis der Biologie und Funktion von Treg zu verbessern. Das Endziel ist die Etablierung von Treg-basierten Therapien zur Behandlung von GN.
Melderis S, Warkotsch MT, Dang J, Hagenstein J, Ehnold LI, Herrnstadt GR, Niehus CB, Feindt FC, Kylies D, Puelles VG, Berasain C, Avila MA, Neumann K, Tiegs G, Huber TB, Tharaux PL, Steinmetz OM. J Autoimmun. 2022 May
Melderis S, Hagenstein J, Warkotsch MT, Dang J, Herrnstadt GR, Niehus CB, Neumann K, Panzer U, Berasain C, Avila MA, Tharaux PL, Tiegs G, Steinmetz OM.J Am Soc Nephrol. 2020 Sep
Hagenstein J, Melderis S, Nosko A, Warkotsch MT, Richter JV, Ramcke T, Herrnstadt GR, Scheller J, Yan I, Mittrücker HW, Kluger MA, Steinmetz OM. J Am Soc Nephrol. 2019 Aug
Melderis S, Wiech T, Iking-Konert C, Steinmetz OZ Rheumatol. 2018 Sep
Diefenhardt P, Nosko A, Kluger MA, Richter JV, Wegscheid C, Kobayashi Y, Tiegs G, Huber S, Flavell RA, Stahl RAK, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2018
Kluger MA, Nosko A, Ramcke T, Goerke B, Meyer MC, Wegscheid C, Luig M, Tiegs G, Stahl RA, Steinmetz OM.Clin Exp Immunol. 2017 Apr
Nosko A, Kluger MA, Diefenhardt P, Melderis S, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OMJ Am Soc Nephrol. 2017 Jan
Krebs CF, Steinmetz OM.Mediators Inflamm. 2016
Kluger MA, Meyer MC, Nosko A, Goerke B, Luig M, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.J Am Soc Nephrol. 2016 Feb
Kluger MA, Melderis S, Nosko A, Goerke B, Luig M, Meyer MC, Turner JE, Meyer-Schwesinger C, Wegscheid C, Tiegs G, Stahl RA, Panzer U, Steinmetz OM.Kidney Int. 2016 Jan
Projektleiter:
Prof. Dr. Oliver Steinmetz
Mitarbeiter:
Dr. Georg Herrnstadt
Dr. Simon Melderis
Dr. Frederick Feindt
Dr. Julia Hagenstein
Johannes Richter
Laura Ehnold
Inken Holtze
Viona Laas
Christoph Niehus
Martinistrasse 52
20246 Hamburg, Germany
Tel: +49-40-7410-51557
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